Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга (КР 2020)

Список сокращений

Г-КСФ - колониестимулирующие факторы

ЗНО – злокачественное новообразование

КТ – компьютерная томография

КУ – контрастное усиление

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛТ – лучевая терапия

МКБ 10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ – магнитно-резонансная томография

НП – нутритивная поддержка

ОАК – общий анализ крови

ОС – остеосаркома

ПХТ – полихимиотерапия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

СЮ – саркома Юинга

ЩФ – щелочная фосфатаза

Термины и определения

Бессобытийная выживаемость (БСВ) – выживаемость, которая рассчитывается от даты начала лечения до любого события (прогрессирования во время лечения; отсутствия ремиссии после завершения лечения; осложнения, вызвавшего прекращение лечения; рецидива; смерти от любой причины) или до окончания исследования.

Генерализованная форма заболевания – заболевание, при котором выявлены метастатические очаги в органах или тканях.

Локализованная форма заболевания – заболевание, при котором метастатические очаги не выявлены.

Общая выживаемость (ОВ) – выживаемость, которая рассчитывается от начала лечения до окончания исследования или смерти пациента.

Остеосаркома – первично злокачественная опухоль костей, которая развивается из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, способных дифференцироваться в костную, хрящевую или фиброзную ткани.

Полный эффект (ПЭ) – полная регрессия мягкотканного компонента опухоли, отсутствие или исчезновение отдаленных метастазов, положительная динамика в виде исчезновения периостальной реакции, уменьшение остеолитических очагов по данным рентгенологического, КТ и МРТ исследований.

Прогрессия заболевания (ПЗ) – прогрессия более 25% от первоначального объема поражения или появление новых метастазов.

Стабилизация заболевания (СЗ) – сокращение менее 50% или прогрессия менее 25% от первоначального объема опухолевого поражения.

Частичный эффект (ЧЭ) – редукция более 50% опухолевой массы по сравнению с первоначально диагностированным объемом.

Хороший ответ (GR) – лечебный патоморфоз IV степени.

Плохой ответ (PR) – лечебный патоморфоз I – III степени.

Skip-метастазы – очаги опухоли, расположенные в одном анатомическом сегменте с опухоль, но не связанные с нею.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Остеосаркома – первично злокачественная опухоль костей, которая развивается из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, способных дифференцироваться в костную, хрящевую или фиброзную ткани [1].

Саркома Юинга - это новообразование из мелких голубых круглых клеток, характеризующееся высокой степенью злокачественности и поражающая кости и мягкие ткани, главной характеристикой которого является обнаружение перестройки EWSR1 с генами-партнёрами семейства ETS [1,2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Точная этиология злокачественных новообразований костей и суставных хрящей в настоящее время неизвестна. Эти заболевания являются мультифакторными и не имеют четко определённых драйверных мутаций. Известно, что для остеосаркомы предрасполагающими факторами являются полученная пациентом доза ионизирующего излучения, а также наличие дефекта гена P53. Для возникновения саркомы Юинга роль внешних факторов остаётся неизвестной.

Патогенез сарком костей основан на неконтролируемом делении опухолевых клеток,. В дальнейшем опухолевые клетки приобретают возможность к метастазированию, инвазии и неоангиогенезу, что выражается в метастатическом поражении других органов и систем преимущественно гематогенным путем [1,2]. При этом для остеосаркомы неконтролируемое деление опухолевых клеток сопровождается продукцией большого количества патологического остеоида, что ведет к разрушению здоровой костной ткани и формированию опухоли

 В отдельно группу относятся вторичные остеогенные саркомы после перенесенных в прошлом злокачественных образований, в развитии которых имеет значение полученная в прошлом химиолучевая терапия либо наличие патологического гена ретинобластомы RВ.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Остеогенная саркома является самой распространенной первичной опухолью костей у детей и подростков. Первый пик заболеваемости приходится на препубертатный и пубертатный возраст, второй пик – на возраст старше 65 лет. Среди всех онкологических заболеваний детей и подростков остеосаркома находится на 8 месте и составляет примерно 2,4% - 2,6% от всех злокачественных новообразований у детей. Гендерное соотношение (мальчик/девочки) составляет 1,3-1,6:1. Общая заболеваемость составляет около 4 случаев на 1 миллион детского населения.

Как правило, опухоль поражает длинные кости конечностей (около 80% всех случаев). Чаще всего первичный очаг локализуется в бедренной кости (около 45% случаев), большеберцовой кости (18-20%) и плечевой кости (10%). Остальные случаи приходятся на редкие локализации: кости черепа (8%), кости таза (8%). Экстраоссальная локализация первичного очага встречается казуистически редко [1–4].

Пик заболеваемости саркомой Юинга приходится на популяцию, возраст которой составляет от 10 до 25 лет. Около 90% больных находятся во второй и третьей декадах жизни.  Однако в литературе описаны клинические наблюдения развития саркомы Юинга у младенцев и лиц старческого возраста (75–90 лет). Саркома Юинга составляет 10-15% от всех опухолей костей. Заболеваемость составляет 3,4 случая на 1 миллион населения в год по данным, полученным онкологическими службами Европы и США. Точная российская статистика отсутствует. Мальчики болеют чаще девочек, в соотношении примерно 2:1. 5-летняя выживаемость значительно различается в зависимости от стадии процесса и его локализации [1,2,5–7].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С40.0 – длинные кости верхних конечностей, лопатка

С40.1 – короткие кости верхней конечности

С40.2 - длинные кости нижней конечности

С40.3 – короткие кости нижней конечности

С40.8 – поражение костей и суставных хрящей конечностей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С41.0 – кости черепа и лица

С41.1 – нижняя челюсть

С41.2 – позвоночный столб

С41.3 – ребра, грудина, ключицы

С41.4 – кости таза, крестец, копчик

С41.8 – поражение костей и суставных хрящей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Согласно классификации ВОЗ опухолей мягких тканей и костей 2013 года (четвертый пересмотр), выделяют локализованный (местнораспространенный) вариант остеосаркомы (80% случаев) и генерализованный (метастатический) вариант (20% случаев) [1,2].

Классификация остеосарком (ВОЗ)

I. Центральная;

1. Высокой степени злокачественности:

→ Классическая: хондробластическая, фибробластическая, остеобластическая;

→ Атипичные гистологические формы:

а) остеобластическая остеосаркома – склерозирующий тип;

• эпителиойдная;
• остеобластома-подобная;
• хондробластома-подобная;
• подобная хондромиксойдной фиброме;
• подобная злокачественной фиброзной гистиоцитоме;
• гигантоклеточная.

б) Телеангиэктатическая остеосаркома;

в) Мелкоклеточная остеосаркома;

2. Низкой степени злокачественности:

→ низкозлокачественная центральная;

→ подобная фиброзной дисплазии;

→ подобная десмопластической фиброме.

II. Поверхностная;

• Низкой степени злокачественности: паростальная;
• Промежуточной степени злокачественности: периостальная;
• Высокой степени злокачественности: дифференцированная паростальная.

III. Интракортикальная

IV. Гнотическая

V. Внескелетная: высокой и низкой степени злокачественности

VI. Вторичная (ассоциированная с болезнью Педжета, радиоиндуцированная): как правило высокой степени злокачественности

Классификация саркомы Юинга более простая и говорят о локализованной форме саркомы Юинга, о саркоме Юинга с метастазами в лёгкие (стадия IVa) и о генерализованной форме саркомы Юинга с метастазами в кости и/или в лёгкие и/или в костный мозг

TNM классификация 2010 [8]:

Т – первичная опухоль

• Т_Х - первичная опухоль не может быть определена 
• Т₀ - нет признаков первичной опухоли
• Т1 - наибольший размер опухоли ≤ 8 см.
• Т₂ - наибольший размер опухоли > 8 см.
• Т₃ - несколько несвязанных опухолей в первичной зоне поражения кости.

N – регионарные лимфоузлы

• N_Х – наличие метастатического поражения в регионарных лимфатических узлах не может быть определено
• N₀ - нет регионарных метастазов в лимфатические узлы
• N₁ - регионарные метастазы в лимфатические узлы

М – отдаленные метастазы

• М_Х- наличие отдаленных метастазов не может быть определено или исследование не проводилось
• М₀ - отдалённые метастазы отсутствуют
• М₁ - имеют место отдалённые метастазы:
• М_1а - в легких
• М_1b - другой локализации.

G: степень дифференцировки

• G_X - степень дифференцировки не может быть определена или исследование не проводилось.
• G₁ - высокодифференцированная
• G₂ - умеренно дифференцированная
• G₃ - низкодифференцированная
• G₄ – недифференцированная.
• G_1-2 – низкая степень злокачественности;
• G_3-4 – высокая степень злокачественности

        Стадирование

Стадия	TNM	Степень злокачественности
IA	T1 N0 M0	Низкая
IB	T2 N0 M0	Низкая
IIA	T1 N0 M0	Высокая
IIB	T2 N0 M0	Высокая
III	T3 N0 M0	Любая
IVA	Любое T N0 M1a	Любая
IVB	Любое T N1 любое М Любое Т любое N M1b	Любая Любая

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Остеогенная саркома и саркома Юинга могут длительное время развиваться бессимптомно. Клинически первым признаком этих заболеваний является боль в области локализации первичной опухоли. По мере развития заболевания к ней может присоединяться припухлость в области опухоли, нарушение функции, неврологические нарушения при сдавливании периферических нервных окончаний, а также патологические переломы в связи с разрушением структуры кости, в случае локализации в области грудной клетки могут возникать нарушения дыхания, явления плеврита. Для саркомы Юинга характерным бывает уже с самого начала заболевания появление общих симптомов интоксикации, лихорадка, снижение массы тела (так называемые В-симптомы), что, как правило, свидетельствует о распространенном процессе.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз остеосаркомы ставится на основании совокупности анамнестических данных, физикального обследования, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований. Основным критерием подтверждения диагноза является гистологическое исследование биоптата опухоли [5].

1) анамнестические данные – длительный болевой синдром, наличие патологического перелома, наличие ретинобластомы в анамнезе

2) физикальное обследование – припухлость, объемное образование, нарушение функции конечности, патологический перелом

3) лабораторные исследования – гистологическое и иммуногистохимическое исследование, при саркоме Юинга – молекулярно-генетическое исследование с обязательным определением перестройки генов EWSR1 с генами партнёрами семействыа ETS

4) инструментальное обследование – рентгенография пораженной области, МСКТ и МРТ пораженной области с контрастным усилением, МСКТ грудной клетки с контрастным усилением, сцинтиграфия костей всего тела, при саркоме Юинга – ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой

2.1 Жалобы и анамнез

• У всех пациентов  с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендуется сбор жалоб и анамнезa [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Рекомендовано обратить внимание на:

• болевой синдром в области конечностей и других частях опорно-двигательного аппарата, особенно сохраняющийся более 2 недель, вне зависимости от наличия или отсутствия травмы в анамнезе;
• появление опухолевого образования в области костей скелета с тенденцией к увеличению;
• сохраняющаяся лихорадка неясного генеза;
• переломы без признаков консолидации;
• переломы без предшествующей травмы или с травмой, которая не должна была по силе воздействия вызвать типичный перелом (например, перелом костей голени при ударе ногой по футбольному мячу);
• неврологические нарушения (нарушение тазовых функций при поражении костей таза, крестца и копчика, онемение в нижних конечностях при поражении седалищных нервов и т.д.);
• затруднение дыхания без видимых причин, чувство сдавления в грудной клетке

Необходимо уточнить:

• наличие в анамнезе ретинобластомы;
• наличие в анамнезе любых других перенесенных онкологических заболеваний;
• наличие онкологических заболеваний у сиблингов;
• наличие онкологических заболеваний у других членов семьи;
• наличие в анамнезе травм, оперативных вмешательств, лучевой терапии, контакта с радиоактивным излучением, хронических заболеваний, перенесенных инфекций.

2.2 Физикальное обследование

• У всех пациентов  с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендуется провести общий физикальный осмотр [3,5].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: необходимо обратить внимание на  состояние сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной, пищеварительной и лимфатической систем, опорно-двигательного аппарата, кожи, слизистых и подкожно-жировой клетчатки. При выявлении объемного образования одной из конечностей необходимо провести сравнительный осмотр обеих конечностей, измерить максимальный объем образования сантиметровой лентой.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендовано проведение следующих лабораторных исследований для уточнения общего состояния пациента, возможности проведения специфического лечения и необходимости назначения сопутствующей и сопроводительной терапии [3,5,9,10]:
  • общий (клинический) анализ крови с определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ);
  • биохимический анализ крови общетерапевтический (б/х) с определением содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), Na⁺, K+, Ca+, Cl^- в сыворотке крови для исключения тяжелых дисфункций;
  • общий (клинический) анализ мочи, исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга), а также анализ мочи мочи методом Нечипоренко;
  • коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: для остеогенной саркомы и саркомы Юинга не существует специфического маркера в общем, биохимическом анализе крови и общем анализе мочи.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендовано проведение рентгенографии области первичного поражения в двух проекциях с масштабной разметкой для первичной диагностики опухолевого образования, а также оценки наличия мягкотканного компонента и периостальной реакции [5,9,11].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Характерные симптомы остеосаркомы – очаг деструкции, игольчатый периостит, «козырек» Кодмана [11], характерный симптом саркомы Юинга – луковичный периостит [6].

• Всем пациентам с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) пораженной области с контрастным усилением [5,9,11].  

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

            Комментарий: КТ обязательно должна захватывать всю анатомическую область поражения целиком. В случае КТ таза должен быть снят весь таз, а не его пораженная половина, в случае КТ конечностей, обязательно должны быть захвачены два смежных сустава (для бедренной кости коленный и тазобедренный сустав, для большеберцовой кости – голеностопный и коленный и т.д.). При наличии противопоказаний к введению контрастного вещества КТ может быть выполнена без контраста.

• Всем пациентам с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии пораженной области с внутривенным болюсным контрастированием (МРТ) [5,9,11]. 

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Правила выполнения такие же, как при КТ (см. выше). МРТ должна выполняться обязательно для оценки мягкотканного компонента, степени инвазии опухоли в окружающие ткани, распространенность по костно-мозговому каналу, наличия/отсутствия skip-mts и для планирования оптимального места биопсии.

При оценке распространения объемного процесса по длиннику конечности МРТ необходимо выполнять с захватом двух прилегающих суставов для исключения распространения вне первичного очага в пределах пораженной кости и планирования в дальнейшем локального контроля.

Исследование выполняется в 3-х плоскостях с проведением контрастного усиления.

Основные импульсные последовательности – режим с подавлением жировой ткани, Т1 ВИ, Т2 ВИ и DWI.

После введения парамагнетика помимо Т1 ВИ серии проводится Т1 с режимом подавления сигнала от жировой ткани в аксиальной плоскости.

Оценивается объем опухоли, распространенность как по костной ткани с вовлечением прилежащего сустава, так и экстраоссальный компонент, реакция надкостницы и ее протяженность, изменение прилегающих мягких тканей, сосудисто-нервный пучок, возможное наличие и изменение лимфатических узлов.

При поражении других локализаций нужно учитывать особенности данной анатомической области: например, поражение позвонков и крестца может сопровождаться распространением экстраоссального компонента в позвоночный или крестцовый канал с компрессией невральных структур. При поражении позвоночного столба сканирование должно включать режимы и для оценки паравертебральных мягких тканей.

• Всем пациентам с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендовано проведение сцинтиграфии костей всего тела с технецием 99 [5,9].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: обязательный метод диагностики для стадирования и поиска метастатических поражений в других отделах опорно-двигательного аппарата.

• Всем пациентам с подозрением на остеосаркому или саркому Юинга рекомендовано проведение КТ органов грудной клетки с контрастным усилением для оценки наличия метастазов в легкие [3,5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: стандартом первичной диагностики метастазов опухолей костей в легких является КТ органов грудной клетки высокого разрешения с внутривенным контрастным усилением и проведением 3-х фаз контрастирования (нативной, артериальной и венозной), с толщиной срезов не более 2,5 мм, с последующим проведением мультипланарной реконструкции с толщиной срезов 0,625 мм и просмотром в режиме MIP (maximum intensity projections, проекции максимальной интенсивности). При последующей оценке очагового поражения легких в динамике с целью уменьшения лучевой нагрузки целесообразно проведение КТ без контрастного усиления или только венозной фазы контрастирования.

• Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или с верифицированной саркомой Юинга до начала лечения рекомендовано проведение позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП (флудезоксиглюкозой [18F]) для оценки распространенности опухолевого процесса, включая метастатическое поражение не только костной системы и дыхательного аппарата, но и других органов и систем [5,9].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или с верифицированной саркомой Юинга до начала лечения рекомендовано получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для оценки распространенности опухолевого процесса, включая метастатическое поражение не только костной системы, но и поражения костного мозга [10].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или с верифицированной саркомой Юинга до начала лечения рекомендовано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением (при наличии противопоказаний к введению контрастного препарата можно без контраста) для оценки возможного метастатического поражения головного мозга, субарахноидального пространства, мягких тканей головы и костей лицевого и мозгового черепа [12].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

• Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или с верифицированной саркомой Юинга до начала лечения рекомендовано проведение УЗИ органов брюшной полости, малого таза и периферических лимфоузлов для оценки наличия сопутствующей  патологии, которая может помешать дальнейшему лечению, а также с целью поиска очагов в других органов и системах и в периферических лимфоузлах [13].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

• Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или с верифицированной саркомой Юинга до начала лечения рекомендовано проведение регистрации электрокардиограммы и эхокардиографии для оценки функции миокарда, в том числе сократимости миокарда и фракции выброса левого желудочка с целью предупредить возможную кардиотоксичность специфического лечения [14].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

2.5 Иные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на злокачественное новообразование кости по данным клинического осмотра и инструментальным методам исследования рекомендованы биопсия кости и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костной ткани, в том числе с применением иммуногистохимических методов, для верификации диагноза [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: биопсия – важнейшая и решающая процедура при диагностировании опухоли кости или мягких тканей. Как правило, это финальный этап обследования [11,15]. Весь необходимый спектр исследований проводится до биопсии. В соответствии с ними принимается решение о ее проведении или, наоборот, отказе от нее. В первую очередь, это касается МРТ первичного очага с контрастом. Данное исследование помогает определить наиболее репрезентативную область в опухолевом очаге, которую необходимо сбиопсировать, найти наиболее короткий и безопасный путь к данной области. В-третьих, проведение биопсии до МРТ не только может привести к серьезным ошибкам и осложнениям, но и изменит инициальную картину опухоли, что затруднит оценку последующей динамики лечения.

Стандарты выполнения биопсии:

1. Планирование места биопсии, по возможности, должно проводиться на междисциплинарном совещании при участии врача-онколога (детского онколога), врача-травматолога-ортопеда, врача-патологоанатома и врача-радиотерапевта или врача-радиолога. Это необходимо для выбора наиболее репрезентативного очага [11,15–17].
2. Биопсия должна выполняться в специализированном онкологическом стационаре, при возможности, в операционной, оснащенной С-дугой (ЭОП), под общей анестезией [15,16].
3. При выполнении биопсии должен учитываться будущий операционный доступ (операция по удалению опухоли), на конечностях разрез должен быть продольный, при постановке Рэдон-дренажа его точка выхода должна быть на одной линии с разрезом. По возможности, разрез должен быть не более 4-5 см [11,18].
4. Техника проведения должна быть максимально аккуратной и щадящей. Необходимо исключить работу инструментом за пределами биопсийного тракта, в целях предотвращения контаминации опухолевыми клетками окружающих тканей. Не допускать повреждения анатомических границ между компартментами [11,15,19].
5. Забор материала лучше делать скальпелем, чтобы избежать его повреждения [15].
6. При необходимости забора костной ткани – выполняется остеотомия в виде овала или прямоугольника с закругленными краями. Форма квадрата, прямоугольника, круг – должны быть исключены. При необходимости увеличения костного окна, в целях сохранения опороспособности кости, окно увеличивается в продольном направлении, ни в коем случае не в поперечном [11,20].
7. Количество забранного материала должно быть достаточным для проведения всех видов гистологического исследования (при необходимости в операционную приглашается врач-патологоанатом для визуальной оценки материала), проведения цитогенетического исследования, для его консервации в био-банке, а также для архива и на случай необходимости пересмотра в референс-центрах [15,16,18,20].
8. При дифференциальном диагнозе с остеомиелитом необходимо дополнительно часть материала отправлять на бактериологическое исследование [11].
9. Как правило, биопсии проводят без наложения жгута, так как это может помешать проведению адекватного гемостаза. Если жгут все же используется, то его категорически нельзя накладывать на область, пораженную опухолью. Снимать его необходимо до ушивания раны, с целью проведения гемостаза [11,15,16].
10. Необходим тщательный гемостаз с целью предотвращения развития гематомы (потенциально контаминированной опухолевыми клетками), при необходимости проводится дренирование [15,21].
11. Тщательное ушивание раны, при необходимости маркировка биопсийного тракта титановыми хирургическими скрепками [11].
12. Морфологическая верификация полученного биопсийного материала должна проводиться в крупных учреждениях онкологического профиля (референс-центрах) при наличии врача-патологоанатома с соответствующей̆ подготовкой [15].

Неправильный выбор места биопсии или нарушения техники её выполнения ставят под угрозу проведение адекватного локального контроля, ограничивают выбор способа мышечной пластики, значительно повышают риск рецидива после выполнения последующей органосохранной операции, а в некоторых случаях могут сделать ее проведение невозможным [11].

3. Лечение

Во всех случаях верифицированной злокачественной опухоли кости у пациентов младше 2 лет целесообразно обсуждение лечебной тактики в рамках консилиума, желательно с привлечением медицинского учреждения федерального уровня [5].

• Всем пациентам с остеосаркомой, начиная с IIA стадии, и всем пациентам с саркомой Юинга рекомендована комплексная терапия, включающая неоадъювантную химиотерапию, хирургическое лечение, адъювантную химиотерапию, а также при саркоме Юинга лучевую терапию [3,5,9,22–24].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий:

Рис. 3.1. Схема лечения остеосаркомы (описание указанных режимов – см. раздел 6.3)

 

Рис. 3.2. Схема лечения саркомы Юинга (кроме пациентов с местно-распространенной опухолью, которым может быть проведена трансплантация аутологичных гемопоэитческих стволовых клеток) (описание указанных режимов – см. раздел 6.3)

 

Рис. 3.3. Схема лечения саркомы Юинга у пациентов с местно-распространенной опухолью, которым может быть проведена трансплантация аутологичных гемопоэитческих стволовых клеток (описание указанных режимов – см. раздел 6.3)

3.1 Консервативное лечение

• Всем пациентам с остеосаркомой, начиная с IIA стадии, рекомендована неоадьювантная и адьювантная химиотерапия (см. раздел 6.3) [3,25].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: в настоящее время по данным многочисленных исследований, проведенных клиническими группами разных стран, максимальную эффективность имею препараты доксорубицин**, цисплатин**, высокодозный ифосфамид** и метотрексат**.

Выбор схемы адъювантной терапии зависит от ответа на неоадъювантную терапию (степени терапевтического патоморфоза) (см. рис. 3.1)

Первый курс адъювантного АР проводится через 1-2 недели после оперативного вмешательства, в зависимости от состояния пациента. Также целесообразно на первом курсе снизить гидратацию до 2500 мл/м² и внимательно следить за диурезом.

• Всем пациентам с локализованной формой периостальной или параостальной (юкстакортикальной) остеосаркомы не рекомендуется проведение ПХТ [5,11,26,27]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Всем пациентам с саркомой Юинга рекомендована неоадьювантная и адьювантная химиотерапия (см. раздел 7.3) [6,9,28].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: неоадъювантная терапия включает в себя чередование курсов VDC (винкристин**, доксорубицин**, циклофосфамид**) и IE (ифосфамид**, этопозид**) с интервалом 14 дней (схемы представлены в разделе 7.3.2). Должно быть проведено минимум 6 курсов неоадъювантного лечения [28,29]. В случае если у пациента отмечается выраженная токсичность и плохая переносимость, оставшиеся курсы могут быть перенесены в постоперационный период или редуцированы.

Адъювантная химиотерапия состоит из курсов IE и VC – суммарно до 14 курсов.

Максимальная кумулятивная доза доксорубицина** не должна превышать 375 мг/м²  [28]).

• Всем пациентам с локально распространенной саркомой Юинга (объем более 200 мл) при наличии возможности рекомендована высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток [22,30].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: заготовка стволовых клеток производится исходя из принципов, принятых в том или ином центре.

Кондиционирование перед аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток проводится в рамках схемы, принятой в том или ином учреждении, имеющим опыт проведения подобных манипуляций. Как правило, кондиционирование включает в себя бусульфан** или треосульфан**, а также мелфалан**. Также кондиционирование и сопроводительная терапия в период перед ТГСК зависит от клинического статуса пациента и индивидуальной  переносимости тех или иных препаратов.

Рис. 3.4. Схема показаний к рекомендации у пациентов с саркомой Юинга

3.2 Хирургическое лечение

Стационар, проводящий лечение, должен быть хорошо оснащен технически: иметь возможность интраоперационной рентгенографии (С-дуга), иметь многофункциональные установки для коагуляции. При проведении операции важен междисциплинарный подход – участие абдоминальной хирургической бригады при операциях на коcтях таза, участие нейрохирургической бригады при операциях на позвоночнике.

• Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, рекомендуется органоуносящая операция (ампутация или экзартикуляция) согласно срокам протокола лечения при наличии хотя бы одного из следующих показаний [11,31–33]:
  • гигантские размеры опухоли, поражающей все окружающие ткани вплоть до кожных покровов [11,31]
  • вовлечение в опухолевый процесс магистрального сосудисто-нервного пучка, технически исключающее проведение реконструктивно-пластического этапа операции [11,31]
  • прогрессирование на фоне предоперационной ПХТ [11]
  • отказ пациента от органосохраняющей операции [11,33]
  • жизненные показания к экстренному хирургическому вмешательству в связи с изъязвлением, распадом опухоли и / или кровотечением [11,31]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, при отсутствии показаний к выполнению органоуносящей операции рекомендуется органосохраняющая операция (резекция сегментарная с эндопротезированием, резекция сегментарная с реконструктивно-пластическим компонентом) [33,34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• У всех пациентов при удалении злокачественных опухолей костей, согласно классификации Enneking, рекомендовано следовать следующим базовым принципам резекций [11,31]:
  • широкая резекция (en-block) – подразумевает удаление опухоли без повреждения псевдокапсулы и в муфте из визуально неизмененных окружающих тканей;
  • радикальная резекция – удаление опухоли с целым анатомическим компартментом, в котором она расположена.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с периостальной или параостальной (юкстакортикальной) остеосаркомой рекомендуется радикальное хирургическое лечение вне зависимости от степени распространения опухоли [5,11,26,27]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарии: хирургически предпочтительно выполнение широкой резекции

3.3 Лучевая терапия

• Всем пациентам с саркомой Юинга рекомендуется проведение лучевой терапии [5,6,9]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: Лучевая терапия у пациентов с саркомой Юинга, как правило, применяется в комбинации с операцией, но может проводиться в самостоятельном плане у неоперабельных пациентов. Также может проводиться облучение метастатических очагов и тотальное облучение легких. Особенности лучевой терапии при саркоме Юинга – см. раздел 7.4

3.4 Нутритивный скрининг и мониторинг

• Всем пациентам, получающим лечение в стационаре, при поступлении в стационар и далее от 1 до 4 раз в месяц рекомендуется проводить нутритивный скрининг с целью выявления белково-энергетической недостаточности либо риска ее развития [35].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: критерии белково-энергетической недостаточности и факторы нутритивного риска – см. приложение Г1. Первичный скрининг проводится либо с помощью оценки антропометрических показателей и выявления риска, либо с использованием стандартных шкал/утилит для проведения нутритивного скрининга [36,37]. Основными антропометрическими параметрами для оценки нутритивного статуса являются: масса тела, рост, индекс массы тела, окружность плеча (ОП), толщина кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ), окружность мышц плеча (ОМП) [38,39].

Нутритивный скрининг заключается в первичной и затем регулярной оценке нутритивного статуса и риска развития белково-энергетической недостаточности, в том числе скрытой, у каждого пациента, с момента поступления в стационар. Частота проведения нутритивного скрининга может варьировать от 1 до 4 раз в месяц и должна определяться конкретной клинической ситуацией и особенностями проводимого лечения [40,41].

• Пациентам с выявленными нутритивными нарушениями при поверхностном скрининге с помощью специальных шкал, либо в результате антропометрии рекомендуется более детальное обследование нутритивного статуса: анализ питания, оценка тканевого состава тела, оценка лабораторных показателей, а также детальный физикальный осмотр на предмет выявления нутритивно-метаболических нарушений и их предикторов [42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с белково-энергетической недостаточностью или высоким риском ее развития (независимо от нутритивного статуса) рекомендуется проведение нутритивной поддержки (НП) [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: первой формой НП должно являться диетологическое консультирование с последующей коррекцией основного рациона и возможным назначением дополнительно лечебных питательных смесей.

Расчет тотального расхода энергии (ТРЭ) проводится по формуле: ТРЭ = ЭОО × КК, где ЭОО – энергия основного обмена, КК – конверсионный коэффициент. Золотым стандартом для определения ЭОО является непрямая калориметрия. При невозможности проведения непрямой калориметрии, ЭОО возможно вычислять по формуле (например, Schofield) [44]. Во избежание гипералиментации на начальных этапах нутритивной поддержки детям с хронической белково-энергетической недостаточностью и/или с предполагаемым дефицитом поступления нутриентов 3 и более месяцев подряд в анамнезе для вычисления ТРЭ используется КК=0,85-1,4. Точный объем нутритивного вмешательства определяется в зависимости от конкретной клинической ситуации.

При выборе формы, метода, вида и объема НП необходимо руководствоваться, в первую очередь, принципом индивидуального подхода – сообразно клинической ситуации и логике.

Энтеральное питание (ЭП) является приоритетным при выборе метода нутритивной поддержки [45]: оно является наиболее физиологичным, обеспечивая внутрипросветную трофику слизистой оболочки ЖКТ, препятствует микробной транслокации из просвета кишечника в кровь, является экономически более выгодным, чем парентеральное питание.

Выбор метода ЭП определяется сохранностью глотательной функции, а также функциональным состоянием ЖКТ: отсутствие аппетита, нежелание принимать пищу и смеси для ЭП, нарушение глотательной функции, невозможность перорального восполнения потребности в нутриентах и энергии – показания для проведения ЭП через назогастральный зонд. Наличие патологических состояний, при которых пациент не должен принимать пищу естественным путем (острый панкреатит, стеноз выходного отдела желудка, высокие проксимальные свищи) – в этих случаях показана реализация ЭП через назоеюнальный зонд. Выбор режима введения энтерального питания определяется конкретной клинической ситуацией, состоянием гастроинтестинального тракта: в зависимости от клинического состояния используется болюсный или капельный (непрерывное или сеансовое введение) режим введения питательной смеси.

Начинать энтеральное питание истощенным пациентам целесообразно с изокалорической полимерной смеси с последующим переходом на гиперкалорийную (под контролем переносимости). При наличии явлений мальабсорбции следует рассмотреть вопрос о назначении полуэлементной/олигомерной смеси.

При необходимости проведения зондового питания продолжительностью более 6 недель, а также при невозможности адекватной алиментации другими методами энтерального пистания и при отсутствии противопоказаний для проведения ЭП и самой гастростомии показано наложение гастростомы. В случае, когда на начальных этапах нутритивной поддержки выявляется необходимость длительного проведения энтерального питания и прогнозируется риск развития нутритивной недостаточности (в т.ч. при проведении химиолучевого лечения), либо при наличии у ребенка тяжелой хронической белково-энергетической недостаточности с высоким риском ее усугубления в дальнейшем возможно превентивное наложение гастростомы, минуя этап зондового питания. Преимущественным и, желательно, единственным питательным субстратом, вводимым в гастростому должны являться специализированные питательные смеси.

Всем пациентам, получающим НП, необходимо проводить нутритивный мониторинг, который должен включать антропометрию, анализ тканевого состава тела, лабораторные показатели (биохимическое исследование крови, копрограмма)

• Всем пациентам, которым невозможно обеспечить расчетную нутритивную потребность энтеральным путем, рекомендуется назначение парентерального питания [46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: ключевым (и единственным) показанием для назначения парентерального питания (ПП) является невозможность обеспечить расчетную нутритивную потребность пациента энтеральным путем – текущая или потенциально возможная в краткосрочной перспективе. Потребность в парентеральном введении аминокислот рассчитывается индивидуально и зависит от возраста пациента, клинического статуса, количества поступающего белка энтеральным путем (см. приложение Г1). Парентеральное поступление жиров должно быть ограничено до максимум 4 г/кг/сут у доношенных и недоношенных детей и 3 г/кг/сут у детей старшего возраста. Введение жиров нужно начинать с меньших доз, за 3-4 дня наращивая объем до расчетных значений, следя за переносимостью по лабораторным показателям [46]. В процессе ПП необходим постоянный мониторинг уровня триглицеридов в плазме крови и уменьшение введения липидов при необходимости. Отсутствуют точные данные о том, какой уровень триглицеридов у детей может приводить к неблагоприятным последствиям – предположительно, их максимальная концентрация не должна превышать 250 мг/дл (2,8 ммоль/л) для новорожденных и 400 мг/дл (4,5 ммоль/л) для детей более старшего возраста [46]. Потребность в парентеральном введении глюкозы рассчитывается индивидуально и зависит от возраста пациента, клинического статуса, количества поступающих углеводов энтеральным путем. Введение глюкозы нужно начинать с меньших объемов, за 3-4 дня наращивая объем до расчетных значений – следя за уровнем гликемии.

• Всем пациентам, получающим НП, рекомендуется нутритивный мониторинг, который может включать антропометрию, анализ тканевого состава тела, лабораторные показатели (биохимическое исследование крови, копрограмма) [45,47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

3.5 Обезболивание

• Пациентам при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [48].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

4. Реабилитация

• Всем пациентам после хирургического лечения в объеме эндопротезирования суставов рекомендовано проведение реабилитационных мероприятий [49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: основные принципы реабилитационной терапии:

1. Постепенное увеличение интенсивности упражнений на область оперативного вмешательства; 
2. Регулярность;
3. Следует выполнять лечебную физкультуру, направленную на весь организм. 

Комплекс реабилитационных мероприятий следует разделить на несколько периодов:

Ранний период начинается сразу после операции, после удаления дренажной системы. Как правило, это происходит на 2-3 сутки.  Упражнения направлены на минимальную нагрузку в области оперативного вмешательства и осуществляются с помощью аппаратов для пассивной разработки функции суставов. Основная задача состоит в том, чтобы добиться максимального объема движений в суставе без нагрузки на мышечные и костные структуры.  При этом необходимо постепенно увеличивать угол сгибания и разгибания конечности. 

Второй период предполагает постепенное увеличение мышечной активности.

Третий период направлен на увеличение мышечной массы.

При оперативных вмешательствах на нижних конечностях все этапы реабилитационных мероприятий должны чередоваться с регулярными занятиями ходьбой.  Первые шаги должны происходить поэтапно: с помощью ходунков, на костылях, с палкой и, наконец, без опоры.

5. Профилактика

• Всем пациентам с остеосаркомой или саркомой Юинга после окончания лечения в течение 5 лет рекомендовано катамнестическое наблюдение по следующей схеме [50]:

1-2 год – каждые 3 месяца, 3-5 годы – каждые 6 месяцев: консультация врача- детского онколога, КТ органов грудной клетки с контрастным усилением, рентгенография зоны установки эндопротеза, УЗИ области послеоперационного рубца.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1. Необходимость проведения биопсии, оперативного лечения, лучевой терапии, химиотерапии;
2. Коррекция посткурсовой анемии, тромбоцитопении, нейтропении, фебрильной нейтропении;
3. Коррекция эндопротеза или другой замещающей имплантируемой конструкции
4. Инфицирование эндопротеза или другой замещающей имплантируемой конструкции
5. Необходимость проведения манипуляции под общей анестезией
6. Необходимость постановки или уточнения диагноза

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1. Окончание этапа терапии, при условии, что пациент находится в стабильном удовлетворительном соматическом статусе
2. Окончания всего лечения, достижение ремиссии при условии, что пациент находится в стабильном удовлетворительном соматическом статусе
3. Инкурабельность пациента с возможностью его перевода под наблюдение паллиативной службы либо в хоспис

7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания. Приложения А: критерии качества, литература, рабочая группа.