Лимфома Ходжкина (КР 2020)

Список сокращений

GTV – макроскопический объем опухоли

CTV – клинический объем мишени

PTV – планируемый объем мишени

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

аутоТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

Г-КСФ – колониестимулирующие факторы (L03AA)

ДВККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

кЛХ – классическая лимфома Ходжкина

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛТ – лучевая терапия

ЛХ – лимфома Ходжкина

МНО – международное нормализованное отношение

МПИ – международный прогностический индекс

НЛПЛХ – нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина

РФП – радиофармпрепарат

ПР – полная ремиссия

ПЭТ/КТ – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

СОД – суммарная очаговая доза

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ХТ – химиотерапия

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) – см. приложение Г1.

В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

1. Краткая информация

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:

• общее удовлетворительное состояние пациента;
• гранулоциты >1 x 10⁹/л,
• тромбоциты >100 x 10⁹/л.

Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

Рекомендации по редукции доз препаратов и увеличению промежутков между циклами терапии представлены в приложении А3.2.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

ЛТ во всех программах лечения ЛХ должна быть начата в сроки от 2-х до 4-х недель после окончания химиотерапии, но не позднее 6-й недели.

3.1 Первая линия терапии кЛХ, ранние стадии, у пациентов 18-60 лет

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18-60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии подтвержденной ПЭТ/КТ, с благоприятным прогнозом, рекомендуется проведение 2-4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин**, блеомицин**, винбластин**, дакарбазин**) (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [13,14].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: у части пациентов можно ограничиться проведением 2-4 циклов ABVD с последующей ЛТ на зоны исходного поражения СОД 20 Гр на зоны исходного поражения, при условии, что они после тщательно проведенного современного обследования с использованием ПЭТ/КТ строго удовлетворяют следующим критериям: исходно не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения, массивных конгломератов (не более 5 см при КТ) и ускоренного СОЭ, негативные результаты промежуточной ПЭТ/КТ (ПЭТ-2 1-2 балла по шкале Deauville – см. приложение Г2) после 2 циклов ХТ.

 Для остальных пациентов этой группы предпочтение следует отдавать 4 циклам ABVD и, при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1-2 балла по шкале Deauville) или КТ (остаточные образования менее 2,5 см), рекомендована ЛТ на исходно пораженные лимфатические узлы 20 Гр, а при ответе 3 балла по шкале Deauville либо остаточных образованиях   более 2,5 см СОД 30 Гр.

• Пациентам 18-60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом, у которых после 4 циклов ABVD выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла,  рекомендуется интенсификация терапии – проведение дополнительно двух циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (этопозид**, доксорубицин**, циклофосфамид**, винкристин**, блеомицин**, прокарбазин** или дакарбазин**, преднизолон**) (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [4,15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18-60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии, подтвержденной ПЭТ/КТ, и с такими факторами неблагоприятного прогноза, как ускоренное СОЭ и/или поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов рекомендуется проведение 4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [16].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18-50 лет с верифицированной I-IIA или IB стадиями кЛХ, с подтвержденными КТ или ПЭТ/КТ массивными лимфоузлами средостения и/или Е-стадией и без тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение 2 циклов BEACOPP-эскалированного + 2 циклов ABVD (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующей  ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [17].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18-60 лет с верифицированной только по данным КТ I-IIA или IB стадиями кЛХ, но не подтвержденной ПЭТ/КТ, и потому не удовлетворяющим критериям для 4 циклов ABVD, а также пациентам с коморбидностью, которым не может быть проведено 2 цикла BEACOPP-эскалированного + 2 цикла ABVD, рекомендуется проведение 6 циклов ABVD (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [16].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

• Пациентам 18-60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с неблагоприятным прогнозом, у которых после 2 циклов запланированной терапии выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла,  рекомендуется интенсификация терапии – проведение дополнительно 2-4 циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов – см. приложение А3.1) с КТ или ПЭТ/КТ контролем после каждых 2 циклов и  последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [4,15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с верифицированной I-IIA или IB стадиями кЛХ с массивными конгломератами лимфоузлов в средостении и/или Е-стадией, при невозможности проведения исходного и промежуточного ПЭТ/КТ рекомендуется проведение терапии в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с верифицированной кЛХ, которым показано проведение лучевой терапии, рекомендуется, при наличии технической возможности, выполнение облучения с применением протонной терапии для снижения токсичности и риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей [18–20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

3.2 Первая линия терапии кЛХ, распространенные стадии, у пациентов 18-60 лет

Стандартом лечения распространенных стадий является ХТ в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия.

В России эта группа пациентов является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших кЛХ. Кроме того, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы пациентов является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии.

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации с МПИ 0-2 при отсутствии абсолютной лимфоцитопении < 0,6 х 10⁹/л рекомендуется полихимиотерапия по схеме ABVD (описание режимов – см. приложение А3.1) [16].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарий: количество циклов ABVD зависит от ответа на лечение (оценка после 2-4 циклов). Рекомендуется суммарно 6 циклов при достижении полной ремиссии после 2-х и/или 4-х циклов. Назначение 8 циклов при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов нежелательно ввиду увеличения кумулятивной дозы доксорубицина**. В последнем случае возможно обсуждение альтернативного продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов ABVD - проведение дополнительно только 2 циклов ABVD (всего 6 циклов) c последующим проведением ЛТ СОД 30 Гр. В случае необходимости возможно подведение дополнительной дозы облучения 6 Гр на резидуальные очаги «буст»).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации и/или с МПИ 3-7 рекомендуется полихимиотерапия по схеме BEACOPP-14 (8 циклов) или BEACOPP-эскалированный (6 циклов) (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр с последующим сокращением поля облучения  до размеров резидуального очага «буст» и подведением дозы 6 Гр [16,21].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации и/или с МПИ 3-7 как альтернатива режимам BEACOPP-14 или BEACOPPesc рекомендуется полихимиотерапия по схеме EACOPP-14 (6 циклов) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр с последующим сокращением поля облучения  до размеров резидуального очага «буст» и подведением дозы 6 Гр [22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 1-3 по шкале Deauville достаточной является СОД 30 Гр, а при ответе 4-5 по шкале Deauville предпочтительно СОД 36 Гр или обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ+ лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ на этом этапе повышена.

Схемы ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 характеризуются бóльшей токсичностью, чем схема ABVD, и требуют обязательного планового применения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ).

С целью уменьшения проявлений синдрома лизиса опухоли у пациентов с выраженными симптомами интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение следует начинать с префазы – одного введения винбластина**) или введения циклофосфамида** в монорежиме или в сочетании с глюкокортикоидами в течение 1-3 дней (при отсутствии противопоказаний) или одного введения по схеме ABVD. После префазы начало плановой терапии по схемам ВЕАСОРР-14, ВЕАСОРР-эскалированный и ЕАСОРР-14 возможно только после прохождения пика снижения лейкоцитов.

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 50 до 60 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации и/или с МПИ 3-7 рекомендуется полихимиотерапия по схеме BEACOPP-14 (8 циклов) или EACOPP-14 (6 циклов) (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр [22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• У пациентов от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ, получивших интенсивную лекарственную терапию в полном объеме, с резидуальной опухолью ≤2,5 см и с полным метаболическим ответом по данным ПЭТ-2 и ПЭТ/КТ после окончания терапевтического лечения, рекомендуется рассмотреть вопрос о возможности отказа от лучевой терапии [21,24].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

• У пациентов от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения, ПЭТ/КТ-позитивных (4-5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов ABVD, рекомендуется интенсификация терапии до BEACOPP-эскалированный (4-6 циклов) или BEACOPP-14 (6 циклов) (описание режимов – см. приложение А3.1) [25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

• Всем пациентам с кЛХ, получающим терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 или EACOPP-14, рекомендуется плановое назначение Г-КСФ для обеспечения возможности проведения следующего очередного цикла терапии в требуемые сроки и при требуемых показателях крови [22,26,27].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: введение Г-КСФ начинается на 9 сутки (через 1 сутки после введения винкристина**) независимо от количества лейкоцитов и продолжается до восстановления уровня нейтрофилов >1 × 10⁹/л и тромбоцитов >100 × 10⁹/л, но только в том случае, если пик падения уже пройден. Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков при проведении химиотерапии в зависимости от показателей крови – см. приложение А3.2.

• Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ, завершившим плановую полихимиотерапию, рекомендуется локальная лучевая терапия с консолидирующей целью в следующих случаях [4,28,29]:

• пациентам с исходным поражением костей, в случае сохранения ПЭТ-позитивных резидуальных очагов в костях и отсутствии других проявлений заболевания - локальная лучевая терапия СОД 36 Гр на остаточные очаги;
• пациентам с исходным поражением позвонка с мягкотканным компонентом и неврологической симптоматикой - до СОД 36 Гр на исходно пораженный позвонок, независимо от результатов лекарственного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам старше 18 лет с кЛХ, подтвержденной иммуногистохимически, которым показано, но невозможно проведение или продолжение интенсивных программ химиотерапии первой линии или имеющим высокий риск развития пульмонита при применении блеомицина**, в качестве варианта терапии первой линии может быть рекомендована комбинация брентуксимаба ведотина** с химиотерапией по схеме AVD – режим BV-AVD (описание режимов – см. приложение А3.1) [30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с кЛХ, получающим в качестве первой линии терапии режим BV-AVD, рекомендована первичная профилактика нейтропении Г-КСФ, начиная с первого цикла химиотерапии [30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: профилактику нейтропении следует начинать не позднее 5 дня после каждого введения химиопрепаратов по схеме BV+AVD, начиная с 1-го введения, независимо от числа лейкоцитов в день введения.

3.3 Первая линия терапии кЛХ у детей и подростков до 18 лет

Терапия детей и подростков до 18 лет с верифицированной ЛХ начинается немедленно после верификации диагноза и установления стадии. В случае проведения лапароскопии терапия начинается через 5 дней от операции.

Параллельно химиотерапии пациент может получать гипергидратацию 2,5-3 л/м²/сут глюкозо-солевыми растворами.

После проведения каждых 2-х циклов химиотерапии проводится контрольное обследование (см. раздел «2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики» данных рекомендаций) – через 10-14 дней от окончания цикла.

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IA/B или IIA стадиями ЛХ  рекомендуется полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) (описание режимов – см. приложение А3.1) [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

• Пациентам в возрасте до 18 лет с IA/B или IIA стадиями ЛХ, достигшим полного метаболического ответа (подтвержденного ПЭТ/КТ) после 2 циклов OEPA, рекомендуется проведение 1 цикла по схеме COPDAC (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующим отказом от лучевой терапии [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IEA/B, IIEA, IIB, или IIIA стадиями ЛХ  рекомендуется полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) + COPDAC (2 цикла) (описание режимов – см. приложение А3.1) [31].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B стадиями ЛХ  рекомендуется полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) + COPDAC (4 цикла) (описание режимов – см. приложение А3.1) [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

• Пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ с ПЭТ/КТ позитивной опухолью после 2 блока ПХТ рекомендуется лучевая терапия на первично пораженные области СОД 19,8 Гр  [33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: при наличии показаний к проведению лучевой терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина необходимо облучить все пораженные лимфоузлы, выявленные при инициальном, выполненном до начала химиотерапии, ПЭТ исследовании. При формировании объемов облучения необходимо следовать ICRU 50/62 [34].

Минимальные требования к проведению облучения у детей – 3-D конформная лучевая терапия. Лучевая терапия должна проводиться на линейном ускорителе фотонами с энергией не менее 6 MV, оснащенном многолепестковом коллиматором и системой контроля положения пациента и/или мишени (КТ в коническом пучке, система портальной визуализации и др.). Не исключается использование электронных пучков с подходящей энергией для облучения поверхностно расположенных групп лимфатических узлов, например, паховых. Возможно применение ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT), объемно-модулированная ЛТ (VMAT), TomoTherapy, протонотерапии.

Лучевая терапия опухолей у детей должна проводиться с применением механической иммобилизации (индивидуальная маска из термопластического материала, вакуумный матрац). Необходимо предусмотреть возможность облучения под общей анестезией пациентов в возрасте до 4-х лет и по показаниям в более старшем возрасте.

Все области поражения предпочтительно облучать одновременно. При III-IV стадиях решение о последовательном облучении принимается индивидуально, при этом, в первую очередь, в объем лучевой терапии включаются остаточные опухолевые массы, либо зоны с исходным обширным поражением. Перерыв между этапами лучевой терапии должен быть не более 2 недель.

В макроскопический объем опухоли (GTV) входит объем пораженных лимфоузлов. Клинический объем мишени (CTV) включает в себя GTV с безопасным краем 1-2 см с учетом анатомических барьеров для распространения болезни (обычно в анатомических границах региона). Планируемый объем мишени (PTV₁) включает в себя CTV плюс принятый в данном учреждении отступ, обычно 7-10 мм во всех направлениях. Для средостения, парааортальной зоны и области таза отступ CTV в краниокаудальном направлении должен составлять не менее 2 см. Лимфоузлы корней легких рассматриваются как самостоятельный регион.

СОД облучения составляет 19,8 Гр, при стандартном фракционировании с РОД 1,8 Гр за фракцию, 5 фракций в неделю. Все поля облучаются ежедневно. Допустимо снижение РОД до 1,5-1,6 Гр при больших объемах облучения и/или у детей младшего возраста.

Граница планируемого лучевого воздействия определяется размерами опухоли по окончании химиотерапии с дополнительным захватом 1-2 см.

Лучевая терапия должна быть начата на 2-4 неделе после завершения химиотерапии, то есть на 14-28 день от приема последней дозы преднизолона.

• Пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ, с остаточной опухолью > 100 см³, а также у пациентов с остаточной опухолью > 5 см³ и регрессией опухоли ≤ 75% от исходного объема рекомендуется дополнительное облучение СОД 10 Гр (РОД 2 Гр) [33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: объем буста (PTV_буст) определяется размером остаточной опухоли с безопасным краем по 1 см плюс принятый в данном учреждении отступ на PTV (PTV_буст определяется по аналогичному алгоритму определения PTV). При этом границы объема PTV_буст не должны выходить за границы PTV₁.

• Пациентам в возрасте до 18 лет с экстранодальным поражением ЛХ рекомендуется проведение ЛТ в зависимости от пораженного органа [29]:
  • Селезенка: орган считается пораженным, при наличии очагового накопления РФП при инициальном ПЭТ/КТ. При этом необходимо проведение облучения всей селезенки с учетом возможных смещений органа до СОД 19,8 Гр. Диффузное накопление РФП в селезенке не всегда считается поражением и должно обсуждаться индивидуально.
  • Легкие: показанием к облучению легкого является сохранение в нем остаточных очагов после двух курсов химиотерапии, выявленных на первичном ПЭТ/КТ. При наличии солитарного поражения органа после 2-х курсов ПХТ – очаг облучается локально с РОД 1,8 Гр, СОД 19,8 Гр. Отступ на CTV – 1 см, плюс дополнительный отступ на PTV. При наличии двух и более очагов орган облучается тотально до СОД 12-15 Гр, РОД 1-1,2 Гр.
  • Печень: показанием к облучению печени является ее инициальное поражение. При наличии солитарного очага поражения в печени необходимо проведение локальной лучевой терапии СОД 19,8 Гр. При этом необходимо учесть безопасный край 1-2 см и отступ PTV. В случае выявления двух или более очагов необходимо проведение тотального облучения печени с учетом возможных смещений органа до СОД 15 Гр с РОД 1-1,2 Гр.
  • Почки: показанием к облучению почки является ее инициальное поражение, также регистрируемое после 2-х курсов ПХТ. Орган облучается тотально с учетом возможных смещений органа до СОД 12 Гр с РОД 1-1,2 Гр.
  • Кости: показанием к облучению костей скелета является их инициальное поражение. При выявлении у пациента 1-2 очагов поражения костей - необходимо их облучение с безопасным краем 1-2 см и с учетом погрешности смещения до СОД 19,8 Гр с РОД 1,8 Гр. В случае выявления более двух очагов костного поражения необходимость их облучения обсуждается индивидуально.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ с компрессией трахеи и синдромом сдавления нижней полой вены при наличии рисков анестезии оперативное вмешательство должно проводиться с последующей продленной интубацией, при отсутствии такой возможности рекомендуется предфаза преднизолоном** 30-60 мг/м² в течение 3-5 дней до проведения манипуляций под общей анестезией [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.4 Первая линия терапии кЛХ у пациентов старше 60 лет

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше 60 лет с распространенными стадиями кЛХ рекомендуется индивидуальный выбор программы лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний пациента [4,36,37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: относительная редкость участия лиц старше 60 лет в клинических исследованиях (менее 10%) создает сложности в доказательстве эффективности тех или иных программ лечения и, соответственно, в выборе терапии первой линии для этих пациентов. Плохая переносимость относительной дозо-интенсивности лечения, приближенной к адекватной расчетной величине, приводит к снижению относительной дозо-интенсивности до ≤65% от запланированной и к существенному укорочению как ОВ, так и выживаемости до прогрессирования.

Приемлемая по гематологической токсичности и эффективности программа ABVD – «золотой стандарт» – представляет высокий риск развития легочной токсичности, вызванной блеомицином**, частота которой в группе ≥60 лет составляет 24%, а связанная с ней смертность – 18%. Применение интенсивных программ в этой возрастной группе сопряжено с высоким риском смертности, ассоциированной с терапией: при использовании программы BEACOPP в базовых дозах смертность, связанная с терапией, достигает 21%, но исключение этопозида** – программа BACOPP – снижает данный показатель до 12%, что все же является неприемлемым риском для пациентов с ЛХ. В двух проспективных исследованиях, показавших эффективность режима VEPEMB, смертность от токсичности терапии составляла 3% и 7%.

Имеющаяся сердечная патология и/или риск развития кардиальных осложнений требуют проведение программ без препаратов из группы антрациклинов, например, ChlVPP, CVPP, COPP. Следует учитывать, что терапевтический потенциал схем СОРР/СVPP реализуется в полной мере лишь при условии получения пациентом не менее 95% дозы каждого из препаратов. Также следует минимизировать объем ЛТ на область средостения. В случае сочетания кардиальной и легочной патологии возможно применение #идарубицин**-содержащей программы IVDG, в которой отсутствует блеомицин**, а режим введения препаратов предполагает возможность оптимального контроля миелотоксичности [38].

С целью снижения риска кардиотоксических осложнений доксорубицина** возможна замена последнего на менее кардиотоксичные – митоксантрон** или #идарубицин** (из расчета: доксорубицин** 50 мг/м² – митоксантрон** или #идарубицин** 12 мг/м², доксорубицин** 25 мг/м² – митоксантрон** или идарубицин** 5 мг/м²) [38].

Кроме того, с целью минимизации риска миелотоксических осложнений или при коморбидной отягощенности возможно применение программ CHOP-21, CVP. В крайних случаях пациентам, имеющим серьезные противопоказания к назначению ПХТ, можно назначать метрономную терапию типа РЕРС или монотерапию агентами, активными против ЛХ. Кратность назначения и длительность курса в данном случае будут зависеть от эффективности и токсических осложнений. Применяются винбластин** по 10 мг в/в 1 раз в 10 дней, этопозид** по 50 мг/м² или циклофосфамид** по 50 – 150 мг перорально, курсами по 7 – 14 дней.

3.5 Выбор терапии второй и последующих линий у пациентов с кЛХ

• Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ из группы низкого риска (ранние стадии ЛХ без неблагоприятных прогностических признаков), получивших в качестве первой линии терапии только 2 цикла по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного поражения, при рецидиве заболевания рекомендуется рассмотреть возможность проведения 6 циклов по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов – см. приложение А3.1) [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам до 50 лет с кЛХ с хорошим соматическим статусом (ECOG 0-1, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний) с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо в первом позднем рецидиве с большой массой опухоли или во втором позднем рецидиве, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение консультации в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), и, при возможности ее выполнения, планирование режимов и сроков противорецидивной терапии [4,39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам до 50 лет с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо в первом позднем рецидиве с большой массой опухоли или во втором позднем рецидиве, не получавших в первом рецидиве высокодозной химиотерапии с аутоТГСК, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, которым планируется аутоТГСК,  рекомендуется проведение химиотерапии по любой из схем терапии второй линии на выбор лечащего врача для определения химиочувствительности опухолевых клеток, уменьшения опухолевой массы и мобилизации стволовых клеток перед этапом высокодозной химиотерапии (ВДХТ) [39,40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в качестве терапии второй линии могут применяться комбинации ICE, DHAP, IGEV, GDP, ESHAP, GemOx, IEP и др. (описание режимов – см. приложение А3.1). Все эти режимы имеют сопоставимую эффективность и токсичность и могут применяться в зависимости от опыта и предпочтений лечащего врача.

• Пациентам до 50 лет с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо в первом позднем рецидиве с большой массой опухоли или во втором позднем рецидиве, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, которым планируется аутоТГСК и начата химиотерапия рецидива,  рекомендуется проведение стимуляции гемопоэза с мобилизацией и последующим сбором гемопоэтических стволовых клеток  (ГСК) для последующего проведения аутоТГСК [41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: сроки и режим мобилизации ГСК должны выполняться в соответствии с рекомендациями трансплантационного центра, в котором планируется аутоТГСК.

• Пациентам до 50 лет с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо в первом позднем рецидиве с большой массой опухоли или во втором позднем рецидиве, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза и грудины, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, которым запланирована аутоТГСК и у которых достигнута полная ремиссия ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива, рекомендуется проведение высокодозной терапии одним из режимов кондиционирования (описание режимов – см. приложение А3.1) с последующей трансплантацией ГСК [39,40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам до 50 лет с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо в первом позднем рецидиве с большой массой опухоли или во втором позднем рецидиве, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, которым запланирована аутоТГСК и у которых не достигнута полная ремиссия ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива, рекомендуется проведение альтернативной терапии рецидива для достижения полной ПЭТ-негативной ремиссии перед высокодозной терапией с последующей трансплантацией ГСК [42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам c иммуногистохимически доказанной кЛХ, которым была выполнена аутоТГСК, имеющим повышенный риск рецидива или прогрессирования заболевания (резистентность к первой линии терапии, рецидив или прогрессирование лимфомы в течение 12 месяцев после окончания 1 линии терапии, наличие экстранодального поражения при рецидиве до аутоТГСК), после восстановления от аутоТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии брентуксимабом ведотином** с целью воздействия на минимальную остаточную болезнь [43].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: консолидирующую терапию рекомендовано проводить в объеме 16 циклов (введений), с контрольным обследованием каждые 4 введения.

Пациентам с кЛХ до 18 лет терапия брентуксимабом ведотином** проводится после аутоТГСК только в тех случаях, когда до трансплантации не была достигнута метаболическая ремиссия.

• Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением кЛХ, которым не планируется аутоТГСК, рекомендуется проведение химиотерапии рецидива по любой из схем терапии второй линии на выбор лечащего врача [39,40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в качестве терапии второй линии могут применяться комбинации ICE, DHAP, IGEV, GDP, ESHAP, GemOx, IEP и др. (описание режимов – см. приложение А3.1). Все эти режимы имеют сопоставимую эффективность и токсичность и могут применяться в зависимости от опыта и предпочтений лечащего врача.

• Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после аутоТГСК, а также не-кандидатам на аутоТГСК, рецидивировавшим после 2 или более линий предшествующей терапии, рекомендуется проведение терапии брентуксимабом ведотином** в монорежиме (описание режима – см. приложение А3.1) [44].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: при подтверждении чувствительности опухоли проводится как минимум 8, но не более 16 циклов (введений) терапии с осуществлением контроля в процессе лечения каждые 4 цикла.  После окончания лечения контроль осуществляется в стандартном режиме.

• Пациентам c кЛХ старше 18 лет с рецидивом или рефрактерностью после аутоТГСК и брентуксимаба ведотина** либо после трех и более линий системной терапии, включающей аутоТГСК, в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии ниволумабом** (описание режима – см. приложение А3.1) [45].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: лечение препаратом проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев.

• Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после трех и более линий системной терапии в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии пембролизумабом** (описание режима – см. приложение А3.1) [46].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: лечение препаратом проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев.

• Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после аутоТГСК, брентуксимаба ведотина** и ингибиторов иммунных контрольных точек (ниволумаб**, пембролизумаб** и др.), рекомендуется консультация в трансплантологическом центре для решения вопроса о целесообразности и возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови [47,48].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с ЛХ, исчерпавшим возможности трансплантации, таргетной терапии и иммунотерапии, может быть рекомендовано рассмотреть вопрос о проведении низкотоксичной цитостатической терапии или лучевой терапии по усмотрению лечащего врача с паллиативной целью [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: с паллиативной целью возможно использование гемцитабин**- (для пациентов старше 18 лет) или ломустин**-содержащих режимов, бендамустина** в монорежиме, и/или локальной ЛТ, что позволяет у части пациентов получить достаточно длительные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости. Выбор терапии для этих пациентов всегда индивидуален. У пациентов с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части пациентов достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии.

3.6 Лечение нодулярной с лимфоидным преобладанием лимфомы Ходжкина

Вторым типом ЛХ в пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. является нодулярная с лимфоидным преобладанием ЛХ. НЛПЛХ это самостоятельная редкая (заболеваемость – 1,5 на 1 млн) индолентная лимфома с иным, чем у кЛХ, патогенезом и иммунофенотипом НЛПЛХ отличается от кЛХ и клеточным составом (лимфоцитарно-гистиоцитарные клетки), и иммунофенотипом, и клиническим поведением, и, соответственно, подходом к терапии. Заболевание чаще диагностируется у мужчин в возрасте 20-40 лет, и неплохо поддается лечению. Прогноз нодулярной лимфомы благоприятный, однако у 3-5% пациентов отмечается ее трансформация в крупноклеточную В-клеточную лимфому, богатую Т-лимфоцитами. Лечение в ранних стадиях может проводится даже без применения химиопрепаратов, но с лучевой терапией +/- #ритуксимаб**. В случае рецидива крайне необходима повторная биопсия, т.к. есть вероятность трансформации   НЛПЛХ в диффузную В-клеточную крупноклеточную неходжкинскую лимфому, богатую Т-лимфоцитами.

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18 лет и старше с НЛПЛХ I-IIA стадий без массивного опухолевого поражения рекомендовано проведение лучевой терапии СОД 30 Гр и/или монотерапии #ритуксимабом** в режиме для ранних стадий В-клеточных неходжкинских лимфом [49–51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Ранее не получавшим лечение пациентам моложе 18 лет с НЛПЛХ I-IIA стадий без массивного опухолевого поражения рекомендовано хирургическое удаление очага и динамическое наблюдение [52,53].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18 лет и старше с НЛПЛХ I-II стадий с массивным опухолевым поражением и/или с симптомами интоксикации (В-симптомами) рекомендовано проведение химиотерапии по схеме ABVD в комбинации с #ритуксимабом** и лучевой терапии СОД 30 Гр [54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: ЛТ пациентам с НЛПЛХ проводится на зоны исходно поражённых лимфатических узлов, определяемых по данным ПЭТ/КТ, с отступами 2-5 см. При невозможности выполнения ПЭТ/КТ до начала лечения объём ЛТ определяется по данным исходных УЗИ, КТ.

• Ранее не получавшим лечение пациентам моложе 18 лет с НЛПЛХ I-II стадий с массивным опухолевым поражением и/или с симптомами интоксикации (В-симптомами) рекомендовано проведение химиотерапии по схеме CVP с #ритуксимабом** [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам с распространенными (III-IV) стадиями НЛПЛХ рекомендовано применение режима R-CHOP (описание режимов – см. приложение А3.1)  [56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому рекомендована терапия рецидивов по схемам химиотерапии, аналогичным схемам для лечения рецидивов кЛХ, с добавлением #ритуксимаба** [57].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с повторными рецидивами НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому рекомендуется проведение консультации в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [58,59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.7 Лимфома Ходжкина и беременность

• Пациенткам с активным течением ЛХ, у которых   определяется беременность, или при выявлении ЛХ во время беременности рекомендовано проведение консилиума, включающего гематолога и акушера-гинеколога, для индивидуального выбора тактики ведения пациентки [7,60]. Диагноз ЛХ обязательно должен быть верифицирован морфологически, для определения степени распространенности процесса предпочтение отдается ультразвуковой диагностике и магнитно-резонансной томографии [7,60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при любых формах, степени агрессивности и стадиях ЛХ возможны три варианта тактики ведения: прерывание беременности, выжидательная тактика или начало противоопухолевой терапии. Выбор тактики должен базироваться на следующих принципах:

1.         Сочетание беременности с ЛХ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности.

2.         При выявлении ЛХ во II или III триместрах возможно, если это необходимо, проведение ПХТ во время беременности. Желательно, если это возможно, избегать схем ПХТ, содержащих алкилирующие препараты. При проведении ПХТ необходимо назначение низкомолекулярного гепарина с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

3.         При выявлении ЛХ в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (пациенты с IА и IIА стадиями без факторов риска — массивного поражения средостения и поражения >4 областей лимфатических коллекторов) возможна выжидательная тактика и начало лечения во II или III триместре беременности.

4.         При рецидивирующем течении ЛХ, а также всем женщинам с впервые диагностированной лимфомой с неблагоприятным прогнозом заболевания, выявленной в I триместре, показано прерывание беременности.

5.         Во всех случаях возможность сохранения беременности при активном течении ЛХ, сроки начала лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач-гематолог или врач-онколог. В такой ситуации всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации.

6.         Время родоразрешения должно быть определено совместно врачами-акушерами и врачами-онкогами или врачами-гематологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей безопасности для его здоровья (после 33-34 недель беременности) и здоровья матери. В связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и у плода, ПХТ должна быть отменена за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения. Наиболее благоприятным и безопасным методом родоразрешения на фоне ПХТ являются роды через естественные родовые пути. Оперативное родоразрешение должно проводиться по акушерским показаниям.

• Беременным пациенткам с ЛХ с симптомами интоксикации, синдромом сдавления верхней полой вены или угрозой прогрессирования ЛХ рекомендовано начать проведение монохимиотерапии #винбластином** 6 мг/м² каждые 2-4 недели для стабилизации болезни и до родоразрешения [7,60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: у пациенток с симптомами ЛХ, резистентных к монохимиотерапии #винбластином**, схемой выбора является схема ABVD [61]. После родоразрешения проводят полное обследование и адекватный для конкретной ситуации объем лечения, учитывающий уже полученную терапию.

• Беременным пациенткам с ЛХ рекомендовано проведение профилактики тромбоэмболических осложнений в течение беременности и в послеродовом периоде (6 недель после родов) [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: тромбопрофилактика должна подбираться индивидуально на основании профильных рекомендаций.

3.8 Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ЛХ, после 2 и 4 циклов химиотерапии, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом для определения дальнейшей тактики ведения пациента (см. раздел 7.4 данных рекомендаций) [1,4,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.9 Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Всем пациентам c ЛХ с исходно массивным поражением, получающим противоопухолевую терапию, рекомендовано проведение профилактики синдрома лизиса опухолей согласно существующим профильным рекомендациям [63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем пациентам c ЛХ со сниженной концентрацией гемоглобина крови рекомендовано лечение анемии согласно существующим профильным рекомендациям [64,65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем пациентам c ЛХ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, рекомендована профилактика и лечение тошноты и рвоты в зависимости от эметогенного потенциала проводимого лечения согласно существующим профильным рекомендациям [66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ЛХ с выявленной симптоматической гипогаммаглобулинемией (перенесенная тяжелая инфекция, IgG < 4 г/л) рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным 0,2-0,4 г/кг в/в каждые 3-4 недели в течение 12 месяцев [67,68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 месяцев, пересмотр дозы #иммуноглобулина человека нормального каждые 6 месяцев. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повнорного снижения IgG < 4 г/л проводятся повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 месяцев.

• Для пациентов с ЛХ детородного возраста рекомендуется проведение консультации о риске бесплодия после терапии и о потенциальных методах сохранения фертильности (криоконсервация спермы у мужчин, овариальная супрессия у женщин) [69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Для пациенток с ЛХ – девочек и молодых женщин, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости лапароскопической транспозиции яичников для защиты яичников [70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: транспозиция яичников особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника. Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется хирургом немедленно после консультации лучевого терапевта до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.

Обезболивание

• Пациентам с ЛХ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [71,72].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Диетотерапия

Не применяется.

4. Реабилитация

• Всем пациентам с ЛХ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: Специальных методов реабилитации при ЛХ не существует. Реабилитация пациентов с ЛХ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

5. Профилактика

Методов профилактики ЛХ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания.

• Всем пациентам с ЛХ на протяжении всей жизни пациента – как в период лечения, так и вне лечения – рекомендуется соблюдать предписания врача-гематолога по лечению, избегать провоцирующих заболевание факторов, изменить виды и условия труда на невредные и облегченные, ограничить инсоляции и физиотерапевтические методы лечения, женщинам детородного возраста в полной ремиссии заболевания придерживаться тактики планирования беременности [4].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно, после 5 лет – каждые 2 года [1,4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов. Для пациентов, получавших антрациклины и блеомицин** в сочетании с облучением средостения – исследование функции сердца и легких.

• Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога по графику, представленному в табл. 5.1 [35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий:

Таблица 5.1. График диспансерного наблюдения детей после завершения терапии по поводу ЛХ (время от окончания ЛТ)

Обследование	1-ый год	2-ой год	3-ий год	4-ый год	5-ый год	6-ой год
Клинический осмотр	4-8х	4-8х	4х	2х	2х	Индивидуально
ОАК	4х	4х	2х	2х	2х
ФВД	1х	Индивидуально
УЗИ	4х	4х	2х	2х	2х
КТ, МРТ	2х	2-1х	1х	1х	1х
Гормоны щитовидной железы	1х	1х	1х	1х	1х
ЭКГ, ЭХО-КГ		1х			1х

• 
  Всем пациентам, достигшим ПР после лечения по поводу ЛХ, включавшего лучевую терапию на область шейно-надключичных лимфатических коллекторов, рекомендуется ежегодно в течение 5 лет исследование функции щитовидной железы (уровень тиреостимулирующего гормона) и при необходимости – консультация врача-эндокринолога [1,4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПР, рекомендуется скрининг поздних эффектов терапии (см. табл. 5.2), скрининг органных осложнений проведенного лечения (см. табл. 5.3) и скрининг по кардиотоксическим эффектам (в зависимости от проведенного лечения и возраста пациента – см. табл. 5.4) [35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий:

 

Таблица 5.2. Скрининг поздних эффектов противолимфомной терапии

1 год от окончания терапии (каждые 3 мес.)	осмотр (рост/вес, объем яичек, признаки полового созревания) ежемесячное самообследование молочных желез общий анализ крови + СОЭ Рентгенография органов грудной клетки/КТ шеи/грудной клетки для I-II + КТ живота/таза для III-IV стадий ЭКГ/эхоКГ/Холтер, LH, FSH, эстрогены/тестостерон, гормоны щит. железы
2 год от окончания терапии	осмотр, анализы и КТ каждые 6 мес. ежегодно – исследование молочных желез, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и гормонального статуса
3 год от окончания терапии	осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес. ежегодно – исследование молочных желез, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и гормонального статуса
4 год от окончания терапии	То же
5 год от окончания терапии	Переход под наблюдение в катамнестическую службу

 

Таблица 5.3. Скрининг органных осложнений проведенного лечения

Рак молочной железы	Самообследование ежемесячно после пубертата + клиническое обследование ежегодно, начиная с пубертата. Маммография через 8 лет после лучевой терапии или с 25-летнего возраста.
Болезни щитовидной железы	Пациенты после облучения 25 Гр и выше - группа риска развития узлов и рака, после уже 20 Гр – риск гипотиреоза. Ежегодный осмотр и ТТГ/Т4 для всех.
Болезни легких	Пациенты после облучения гр. клетки и блеомицина** – группа риска. Рентгенография органов грудной клетки и ФВД базово, перед любым наркозом и по потребности (симптоматика)
Другие опухоли	Все те, кто получал лучевую терапию – в группе риска рака кожи. Ежегодный осмотр с напоминанием о солнцезащитных мероприятиях
Бесплодие или недостаточность яичников	Выше всего риск у мужчин, получавших 3 или более циклов с прокарбазином, более 7,5 г/м циклофосфамида** или облучение таза/яичек Менархе чаще всего наступает, но LH, FSH и эстрадиол могут говорить о незрелой функции яичников. У мужчин редко снижен тестостерон, даже если они бесплодны и FSH повышен

 

Таблица 5.4. Скрининг по кардиотоксическим эффектам

Функция сердца
Возраст	Облучение средостения	Доза антрациклинов	ЭхоКГ
< 1 года	+	любая	раз в год
	-	<200 мг/м2	каждые 2 года
		>200 мг/м2	раз в год
1-4 лет	+	любая	раз в год
	-	<100 мг/м2	каждые 5 лет
		100-300 мг/м2	каждые 2 года
		>300 мг/м2	раз в год
> 5 лет	+	<300 мг/м2	каждые 2 года
		>300 мг/м2	раз в год
	-	<200 мг/м2	каждые 5 лет
		200-300 мг/м2	каждые 2 года
		>300 мг/м2	раз в год

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
3. на основе настоящих клинических рекомендаций;
4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента ЛХ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

При выявлении ЛХ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза ЛХ (в случае отсутствия медицинских показаний к проведению патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-гематологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ЛХ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ЛХ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации:

1.  Начало специфической терапии.

2.  Плановое продолжение специфической терапии.

3.  Диагностические процедуры, для проведения которых необходимы стационарные условия.

Показания для экстренной госпитализации:

1.  Осложнения основного заболевания, требующие специфического лечения в условиях стационара.

2.  Осложнения специфической терапии, угрожающие жизни пациента и требующие соответствующего лечения в условиях стационара

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Окончание специфической терапии (при отсутствии осложнений специфической терапии, угрожающих жизни пациента).

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания. Приложения А: критерии качества, литература, рабочая группа.